Composición

Cada 5 g de Gel Vaginal de NOR-METROGEL® contiene Metronidazol 37.5 mg; excipientes c.s.

Mecanismo de Acción

El mecanismo exacto de la acción no ha sido establecido completamente. Aunque Metronidazol puede ser un microbicida contra más bacterias anaeróbicas obligadas y protozoos.

Para ser activo debe de sufrir reducción química intracelular por el mecanismo de vía única del metabolismo anaeróbico.

Su vida corta se reduce a formas que son citotóxicas y con un ADN interactivo que causa una pérdida de la estructura de hélice y resultando una rotura de la rama en la inhibición de la síntesis de ácido nucleico y muerte celular.

NOTA: Metronidazol permite el restablecimiento natural de la flora vaginal porque este tiene un efecto pequeño sobre el Lactobacillus sp.

OTROS EFECTOS
Metronidazol puede producir un efecto antioxidante local y antiinflamatorio sobre el tejido inflamado afectando la función neutrófila.

Farmacocinética

Absorción:
La absorción a nivel vaginal es casi nula, efectuando su actividad el Metronidazol superficialmente sobre la flora anormal presente, especialmente sobre los microorganismos anaeróbicos como trichomonas vaginalis y otras especies.
Aproximadamente el 56% de la dosis administrada de Metronidazol (37.5 mg) es absorbido sistémicamente, produciendo concentraciones plasmáticas aproximadamente de 2% que resultan de una dosis única oral de 500 mg.

Distribución:
Metronidazol es absorbido sistemáticamente y puede ser distribuido dentro de la leche materna y a los demás tejidos. Este cruza la barrera hemato – encefálica y placenta.
Unión a Proteínas
Baja ( 20%)

Biotransformación:
Metronidazol es absorbido sistemáticamente y es metabolizado principalmente por el lado de la cadena de oxidación por el citocromo hepático P450 sistemas enzimáticos por dos metabolitos activos, 1- 2 – hidroxietil - 2 – hidroximetil – 5 – nitroimidazole y 1- ácido acético – 2 – metil -5- nitroimidazole. La hidroxilación de estos metabolitos es aproximadamente de un 30% como potencia para los compuestos en el tiempo que el metabolito del ácido acético es de 5% como potencia.
Cantidades pequeñas de otros metabolitos (incluyendo glucuronidación y sulfuros) también son formados.

Vida media:
Eliminación (determinada con la administración sistémica) – función hepática normal: 8 horas (rango, 6 a 12 horas) por intercambio de Metronidazol.

Tiempo en el pico de concentraciones séricas
Gel vaginal: de 6 a 12 horas

Pico de Concentración sérica
Gel vaginal: de  0.152 a 0.368 mg/L (0.89 a 2.15 micromoles/L)

Eliminación
Al aplicarlo tópicamente su eliminación se efectúa de manera mecánica a través de las secreciones vaginales.
Renal – 60 a 80% de una dosis sistémica; de esta cantidad, aproximadamente 20% es excretado intercambiable.
Fecal – 6 a 15% de una dosis sistémica.

Indicaciones

Metronidazol por vía vaginal está indicado para:

• Tratamiento local de vaginosis por bacterias  (conocidas previamente como Haemophilus vaginitis, Gardnerella vaginitis, Vaginitis no específica, Corynebacterium vaginal, o Vaginosis anaeróbica).
• Tratamiento local de Tricomoniasis.

Posología / Dosificación

Dosis usual para adultos y adolescentes:
Vaginosis Bacterial
Intravaginal, 37.5 mg (un aplicador lleno) una o dos veces al día por 5 días.

Dosis usual pediátrica:
No se ha establecido seguridad y eficacia.

Vía de administración

Vaginal.

Contraindicaciones

Condiciones de Riesgo-Beneficio deben ser consideradas cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Epilepsia u otra enfermedad neurológica (Metronidazol sistémico causó toxicidad en el SNC, incluyendo ataque y neuropatía periférica).
• Deterioro severo de la función hepática (Metronidazol es metabolizado en el hígado; el deterioro de la función hepática puede llevar a una disminución en el aclaramiento del plasma y acumulación de Metronidazol por lo que éstos metabolitos aumentan el riesgo de efectos adversos; puede ser necesario reducir las dosis en pacientes con deterioro severo en la función hepática).
• Historia de Hipersensibilidad al Metronidazol o cualquier otro ingrediente de la formulación.
• Historia de Leucopenia (se conoce que Metronidazol oral ha causado leucopenia; por lo que debe considerarse la posibilidad que Metronidazol vaginal puede inducir o exacerbar la leucopenia, especialmente con una terapia prolongada o múltiple.

Precauciones

NOTA: Dependiendo de la potencia en los productos vaginales y formulaciones, la administración de Metronidazol vaginal puede producir del 2 al 12% de las concentraciones sanguíneas alcanzadas después de administrar dosis únicas orales de 500 mg.

• Pacientes con severos desordenes hepáticos metabolizan el Metronidazol muy despacio, esto trae como resultado una acumulación de Metronidazol y metabolitos en el plasma, en estos casos la aplicación de Gel Vaginal debe ser con precaución.
• Un cuadro de candiásis vaginal previa puede presentar síntomas prominentes durante la terapia con Metronidazol vaginal.
• El uso de Metronidazol oral provoca reacciones similares al disulfuran al administrarse simultáneamente con alcohol por vía oral; esto no puede descartarse totalmente con la aplicación de Metronidazol vaginal.
• En caso de presentarse alguna irritación en el uso del medicamento suspéndalo y consulte a su médico.
• El uso de este medicamento no debe ser permanente excepto bajo supervisión médica.
• Solamente es para uso intravaginal, no debe aplicarse en los ojos ni en la cara.

Carcinogenicidad

No han sido realizados estudios de Carcinogenicidad usando formulaciones vaginales de Metronidazol. No se ha demostrado que el Metronidazol sistémico sea carcinogénico en humanos, en un numeroso estudio con ratones y ratas, incluyendo un estudio en el cual se produjo linfomas malignos en ratones.

Tumorigenicidad

No se han realizado estudios de tumorigenicidad usando formulaciones vaginales de Metronidazol. No se ha demostrado con el Metronidazol sistémico la tumorigenicidad en humanos.

Se ha reportado Tumorigenicidad Pulmonaria en 6 estudios con ratones, incluyendo estudios en el cual los animales fueron dosificados cada cuatro semanas. Tumores hepáticos malignos también se han reportado en ratones machos a los que se les dio dosis muy altas (aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal [mg / kg]. Varios estudios de dosis orales prolongadas en ratones demostraron que Metronidazol causa un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de varios neoplasmas, especialmente tumores mamarios y hepáticos en ratas hembras.

Mutagenicidad

Estudios han demostrado que Metronidazol es mutagénico en bacterias y hongos aunque estos no han sido confirmados en mamíferos.

Embarazo/Reproducción

Fertilidad – No se encontró evidencias de deterioro en la fertilidad con ratones.
Embarazo – Metronidazol cruza la placenta, penetrando la circulación fetal rápidamente. No han sido realizados estudios bien controlados y adecuados en humanos. Un estudio pequeño reportó muertes por causa intrauterina cuando Metronidazol fue administrado vía intraperitoneal en ratas embarazadas con dosis comparables a las dosis orales humanas.
No ocurrió Fetotoxicidad o Teratogenicidad con dosis de Metronidazol administradas oralmente.
Durante la lactancia el Metronidazol se excreta por la leche humana. El médico  debe evaluar el riesgo y de preferencia suspender la lactancia durante el tratamiento.

FDA lo clasifica como Categoría B.

Lactancia

Metronidazol es distribuido dentro de la leche materna; las concentraciones son similares a las encontradas en el plasma materno. No se recomienda el uso en madres en periodo de lactancia. El riesgo teórico es basado en estudios de tumorigenicidad con animales; éstos no tienen soporte de datos en humanos. Metronidazol puede cambiar el sabor de la leche materna. Si una madre que está en periodo de lactancia es tratada con Metronidazol, este se puede manifestar en la leche materna por lo que se debe retirar la lactancia y reanudarla  entre 24 a 48 horas después que el tratamiento se ha completado.

Pediatría

No existe información disponible sobre la relación de edad para los efectos de Metronidazol vaginal en pacientes pediátricos.

Geriatría

No hay información disponible sobre la relación de edad para los efectos de Metronidazol vaginal en pacientes geriátricos. Sin embargo pacientes mayores de edad son más probables que estén dentro de una edad relacionada en la cual puede afectar en una disminución de la función hepática y en la eliminación de Metronidazol.

Efectos adversos

NOTA: Existen reportes raros de convulsiones, neuropatía periférica y ataxia con la administración sistémica de Metronidazol.
Se debe considerar la posibilidad que estos efectos pueden ocurrir también con la administración vaginal, especialmente con las formulaciones de alta potencia disponibles o con el uso prolongado. Si ocurren síntomas neurológicos el  medicamento debe ser descontinuado. Síntomas severos pueden requerir de atención médica inmediata.
La incidencia de los efectos adversos enlistados abajo se reportaron en estudios con gel al 0.75%. Los posibles efectos sistémicos pueden deberse a que sean considerados desde la administración vaginal de Metronidazol que puede producir 2 a 12% de las concentraciones sanguíneas logradas después de una sola dosis oral de 500 mg.

Las siguientes indicaciones necesitan de atención médica:
√ Incidencias más frecuentes
>> Cervicitis o Vaginitis por Cándida (comezón en la vagina; dolor durante las relaciones sexuales; supuración vaginal blanca y espesa sin olor o con olor moderado) – incidencia del 6 al 15%.

√ Incidencia menos frecuente
>>Calambres abdominales o dolor – incidencia 3.4%; ardor o irritación del pene de la pareja sexual; ardor o aumento en la frecuencia de orinar; vulvitis (prurito punzante o enrojecimiento del área genital).

Las siguientes indicaciones necesitan de atención médica solo si continúan o son molestas:
√ Incidencia menos frecuente
>>Sensación de alteración en el sentido del gusto incluyendo sabor metálico; efectos en el SNC (mareos, dolor de cabeza); resequedad en la boca; disturbios gastrointestinales (diarrea, náusea o vómito); pérdida del apetito.

Las siguientes indicaciones  no necesitan de atención médica:
√ Incidencia menos frecuente
>>Orina turbia

Las siguientes indicaciones posiblemente necesitan de atención médica solo si ocurren después que el medicamento es discontinuado:
>>Candidiasis Vaginal: comezón de la vagina o genitales externos; dolor durante las relaciones sexuales; secreciones vaginales espesas de color blanco sin olor o con olor moderado.

Interacciones Farmacológicas

NOTA: Combinaciones conteniendo cualquiera de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, puede también interactuar con estos medicamentos.

Alcohol (debe tenerse precaución con el uso concomitante de Metronidazol vaginal  por lo menos un día después de aplicado un tratamiento completo, esto es conveniente porque el Metronidazol puede interferir sistémicamente con la oxidación del alcohol; tal uso puede resultar en efectos como el Disulfiram produciendo efectos tales como calambres abdominales, náuseas, vómito, dolor de cabeza o rostro sonrojado por la acumulación de acetaldehído; pueden  reportarse cambios durante el uso concomitante en el sabor de bebidas alcohólicas).

Anticoagulantes derivados de la Coumarina - Indandiona (pueden potencializarse los efectos anticoagulantes cuando son usados concomitantemente con Metronidazol porque hay inhibición del metabolismo enzimático de anticoagulantes; pueden requerirse determinaciones periódicas en los tiempos de protrombina durante y seguido de la terapia concomitante para determinar si es necesario el ajuste en la dosis de los anticoagulantes).

Cimetidina (el metabolismo hepático del Metronidazol puede ser disminuido cuando Metronidazol y Cimetidina se usan concomitantemente, resultando posiblemente en un retraso de la eliminación e incremento de las concentraciones séricas de Metronidazol).

Disulfiram: se recomienda que el Disulfiram no debe ser usado concomitantemente con Metronidazol, o por lo menos en dos semanas seguidas, con pacientes alcohólicos; debido a que su uso puede resultar en confusión y combinación de reacciones psicóticas y toxicidad.

Litio existen resultados de disminución renal y del aclaramiento con el uso concomitante de Metronidazol sistémico y litio.

Otros medicamentos Neurotóxicos: puede resultar un aumento en el potencial de neurotoxicidad si se usa concomitantemente Metronidazol sistémico con otros medicamentos Neurotóxicos.

Fenitoina: Metronidazol sistémico puede deteriorar el metabolismo de las Fenitoínas por inhibición de las enzimas microsomales e incremento en las concentraciones plasmáticas de la fenitoina; la magnitud por la cual Metronidazol intravaginal afecta a la fenitoina no es muy conocido por el momento).

Recomendaciones Generales

Consérvese en un lugar fresco y seco, entre 15°C y 30°C.

Presentaciones

Tubo x 50 g con 5 aplicadores, en caja a una tinta.